最新上线配资app 打破“冷肿瘤”僵局！胶质瘤靠TLSs激活抗肿瘤免疫

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成人型弥漫性胶质瘤长期被视为免疫学“冷肿瘤”，对免疫疗法反应不佳，尤其是IDH野生型胶质母细胞瘤，中位生存期不足21个月，临床治疗陷入瓶颈。但美国科研团队在《Immunity》发表的题为“Spatial immune profiling defines a subset of human gliomas with functional tertiary lymphoid structures”的研究，彻底颠覆了这一认知，他们通过多模态空间组学分析发现，15%的胶质瘤中存在功能性三级淋巴结构（TLSs），这些结构能驱动持续的抗肿瘤免疫反应，为患者生存带来新希望。

这一发现为何引发学界关注？要知道，中枢神经系统的免疫豁免特性、血脑屏障的屏障作用，以及免疫抑制性肿瘤微环境（TME），长期阻碍着免疫细胞浸润和免疫疗法起效。而TLSs作为淋巴和基质细胞异位形成的免疫聚集体，此前已在多种实体瘤中被证实能介导抗肿瘤免疫，但胶质瘤中其组成、功能及临床意义一直缺乏系统解析。该研究首次揭开了胶质瘤相关TLSs的神秘面纱，为“冷肿瘤”变“热”提供了关键分子机制。

15%胶质瘤存在TLSs

是独立预后利好因子

展开剩余88%

研究团队对642例成人型弥漫性胶质瘤（含452例IDH野生型和190例IDH突变型）进行系统筛选，通过免疫组化、空间转录组、多重免疫荧光等多模态技术，明确TLSs存在于15%的肿瘤中（即TLS+胶质瘤）。这些结构主要分布在肿瘤实质和软脑膜区域，且在原发肿瘤中的患病率略高于复发肿瘤。

临床相关性分析显示，TLSs的存在与IDH突变状态无关，但与男性性别、颞顶叶肿瘤位置呈正相关，与肿瘤复发呈负相关。更重要的是，TLS状态是总生存期和无进展生存期的独立正预测因子，即便排除IDH突变状态、性别、诊断年龄等干扰因素，TLS+患者的生存预后仍显著优于TLS-患者。

Fig1 成人型弥漫性胶质瘤中TLS的存在与总生存期改善相关

随后比较了TLS+和TLS-成人型弥漫性胶质瘤的转录谱，分析显示，TLS-肿瘤高表达神经元身份和突触功能相关转录本（如SYT4、TNR），而TLS+肿瘤富集B细胞/浆细胞相关转录本（如IGHG1、IGHA1）、以及干扰素和白细胞介素信号相关转录本（如IL2RB、IL1R1），通过转录细胞类型解卷积，作者发现TLS+肿瘤中免疫细胞（树突状细胞、浆细胞、髓系细胞）总体富集。

Fig2 TLS+胶质瘤富含与血管重塑相关的转录本，并缺乏神经元特征

三种TLS亚型的鉴定

通过对20个肿瘤样本中61个TLS区域的转录组分析，研究团队鉴定出三种具有不同细胞组成和功能特征的TLS亚型：

1、T-low-TLS（T细胞丰度低）

神经元或星形胶质细胞相关转录本高表达，CD163+巨噬细胞占比高，T细胞无明显活化特征，属于功能不成熟亚型。

2、B:T-TLS（B细胞和T细胞相互作用型）

高表达抗原呈递相关基因，富集B细胞、T细胞和树突状细胞。

3、PC-TLS（富含浆细胞）

以浆细胞相关基因高表达为标志，B细胞分化为IgA+、IgG+浆细胞的比例高，能产生肿瘤特异性抗体，与T细胞协同发挥抗肿瘤作用。

Fig3 TLS亚型的转录组特征反映了不同的细胞组成

动态适应性免疫反应全景

功能分化决定免疫活性

B:T-TLS和PC-TLS虽缺乏经典生发中心结构，但内部存在完整且活跃的适应性免疫反应链条，涵盖关键功能环节：

01、B细胞克隆扩增与分区聚集

胶质瘤相关TLS无典型生发中心，但B:T-TLS和PC-TLS存在B/T细胞分区特征，富集增殖性CD20⁺Ki67⁺B细胞、CD4⁺Ki67⁺T细胞及CD4⁺PD1⁺ICOS⁺Tfh 细胞；且60%-90%的B细胞与30%-80%的巨噬细胞呈CD74⁺表型，LAMP3⁺树突状细胞在B:T-TLS中富集并靠近T细胞分布，抗原呈递功能活跃。

Fig4 B:T-TLS和PC-TLS表现出动态适应性免疫激活的特征

B细胞向浆细胞的完整分化谱系

空间单细胞转录组分析捕捉到B细胞从初始状态到成熟浆细胞的连续分化过程，成熟浆细胞主要富集于PC-TLS，且在TLS区域内外均检测到具有IgG+CD38+MZB1+和IgA+CD38+MZB1+表型的类转换浆细胞。免疫球蛋白重链转录本测序证实，TLS+胶质瘤中存在显著的B细胞克隆扩增，克隆家族表现出体细胞超突变和类别转换重组，能产生肿瘤特异性抗体。

Fig5 胶质瘤相关TLSs内的B细胞向浆细胞分化

03CD8+细胞毒性T细胞的活化与靶向互作

研究鉴定出两种功能不同的CD8+细胞毒性亚群。受体-配体相互作用建模显示，整合素、CTLA4和CD28介导了树突状细胞与T细胞的关键互作，且CD8+细胞毒性II型与树突状细胞的紧密空间邻近性，确保了其活化并获得抗肿瘤效应功能。

Fig6 细胞毒性T细胞与树突状细胞在B:T-TLS内的相互作用

微环境与血管重塑

调控TLS成熟与功能

TLS的成熟与功能依赖免疫允许性微环境：TLS+胶质瘤神经元特征转录本降低，胶原基质（COL6A1、COL1A1）及ECM重塑（MMP7）相关基因高表达，血管周围ECM重构，COL6A1沉积增加且源于壁细胞与成纤维细胞。TLStype1型胶质瘤（富含B:T-TLS/PC-TLS）具备免疫允许性微环境，血管生成标记物（ANGPT2）和趋化因子（CCL19）表达活跃；TLStype2型胶质瘤（富含T-low-TLS）则存在广泛坏死、缺氧通路激活，抑制TLS成熟，软脑膜区域更利于功能型TLS形成。

研究团队基于浆细胞和树突状细胞相关基因开发“功能TLS评分”，发现抗PD1免疫治疗有反应的患者评分更高；同时设计免疫荧光筛选方案，通过CD20、CD3、MZB1、LAMP3表达可将胶质瘤分为三类，生存分析证实IDH野生型胶质瘤中，TLStype1患者生存率显著优于TLStype2和TLSnegative患者，凸显TLS成熟度的预后与治疗预测价值。

Fig7 TLS作为免疫允许性胶质瘤微环境的生物标志物

研究意义与临床启示

该研究通过多模态空间组学技术，首次系统解析了胶质瘤相关TLSs的流行率、亚型分类、功能特征及临床意义，打破了“胶质瘤均为免疫冷肿瘤”的传统认知，证实部分胶质瘤中存在活跃的适应性免疫反应。其核心价值在于揭示了TLS成熟度是胶质瘤预后评估的关键指标，为患者分层提供了新的生物标志物。

对于科研领域而言，该研究展示了多组学整合分析在肿瘤免疫微环境研究中的强大优势，为其他“冷肿瘤”的免疫机制研究提供了可借鉴的技术框架。而在临床转化层面，这一发现为胶质瘤的免疫治疗开辟了新方向——未来可通过诱导TLS形成、促进TLS成熟，或联合免疫检查点抑制剂，激活胶质瘤内的内源性抗肿瘤免疫，让更多“冷肿瘤”患者受益。

随着对TLS调控机制的深入探索，以及靶向TLS的治疗策略进入临床验证，胶质瘤的治疗格局有望被彻底改写。这场发生在肿瘤微环境中的“免疫革命”，正为胶质瘤患者带来前所未有的希望。

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参考文献

Cakmak P最新上线配资app, Lun JH, Singh A, et al. Spatial immune profiling defines a subset of human gliomas with functional tertiary lymphoid structures. Immunity. 2025 Nov 11;58(11):2847-2863.e8.

发布于：上海市

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